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化学试剂研发专题:呋喃核糖的水解乙酰化合成方法研究

西安韦伯力扬化工研究组:

卡培他滨(capecitabine)[1]由瑞士罗氏公司开发,商品名为希罗达,是一种核苷类抗癌药物,主要用于治疗乳腺癌和直肠癌[2]。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖1是其合成过程中重要的中间体[3]。1主要有两种合成方法:一是以肌苷为原料[4],5’位羟基首先碘化、氢化,其次通过2’和3’位羟基的乙酰化,脱除次黄嘌呤,得到1,总收率约40%。二是以D-核糖为原料[5],经甲基化、异丙叉基保护,5-位羟基对甲苯磺基保护,还原、水解和乙酰化得到1,总收率约34%。综合成本,第二条路线较为经济,适合工业化生产。
    对于1的合成,现有报道较多,但报道中的水解、乙酰化步骤均需蒸除大量水,否则乙酰化试剂会首先发生分解,因此工业生产过程中,实际生产时间较长,动力消耗较大。本研究的目的是克服上述问题,设计出一种消耗原料较少、节省能源、生产周期较短、β异构体纯度较高的制备方法。简述如下:①将2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃甲苷3与硫酸水溶液发生生成5-脱氧-D-核糖2的水解反应,得到含有2的水溶液。②上述水溶液中加入乙酰化试剂醋酸乙烯酯,并滴加稀碱溶液,直接进行乙酰化反应,得到目的产物1。两步收率约为70%。合成路线如下所示:
    
    本研究创新性的利用醋酸乙烯酯进行乙酰化反应,避免了大量水的蒸除,同时节省掉了对环境有不利影响的吡啶或者三乙胺溶剂,适合工业化生产。
    1 实验部分
    1.1 主要仪器及试剂
    AM2600 MHz核磁共振仪(TMS为内标,瑞士Bruker公司)、GS/MS HP6890-5973气质联用仪(美国惠普公司)、WZZ-1型自动指示旋光仪。
    3(购自连云港贵源医化有限公司)、醋酸乙烯(国药集团),碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钠等其他试剂均为分析纯。
    1.2 实验步骤
    1.2.1 5-脱氧-D-呋喃核糖(2)的合成
    将201.6g(1.12mol)2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖加入到1L 0.04N的硫酸溶液中,85℃温度下,水解反应3h,TLC监控至原料点消失(二氯甲烷:甲醇=1:1),反应结束,得到966g含有5-脱氧-D-核糖的水溶液。无需蒸馏除水,直接进行乙酰化反应。取少量2的水溶液浓缩至干,经硅胶短柱(洗脱剂:乙酸乙酯)纯化,得到2的无色浆状物。NMR和旋光检测:1H NMR((CD3)2SO,400MHz;δ5.57(d,1H,1-H),4.53(m,1H,3-H),4.01(m,1H,4-H),3.72(m,1H,3-H),1.17(d,J=3.96Hz3H,CH3);ESI MS(C5H10O4);135.7(MH+)。[α]D25=+11(C2,水),与文献值[6]相符。
    1.2.2 醋酸乙烯乙酰化条件考察
    用醋酸乙烯酯作为酰化试剂进行乙酰化反应的报道并不多,对于其机理的阐明就更少。经过对实验条件的摸索,作者最终总结出了醋酸乙烯的酰化反应机理,如下图。
    
    由上图分析可以看出,醋酸乙烯参与的酰化反应需要碱性条件,而碱性条件的强弱则直接影响酰化反应。因此,有必要对碱性条件进行考察。
    将上述含有2的水溶液分成均等的四份,分别加入300g乙酰化试剂醋酸乙烯酯,在20℃的温度下发生生成1的反应1h。反应过程中分别滴加5%NaOH、10%Na2CO3、10%Na3PO4,10%NaHCO3,控制PH在9~10,考察碱性环境强弱对乙酰化反应的影响。乙酰化反应结束后进行后处理,得到1的粗品,后处理的方法是:反应完毕,分液,水层用乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,减压浓缩(温度40℃~60℃,压力为0.07MPa~0.09MPa),浓缩至干后,得到粘稠状的粗
     
    品。称量粗品重量,用1:3(w/v)的异丙醇溶解后,加入1:6(w/v)正己烷,搅拌均匀,于-5℃冰箱静置析晶3h。抽滤,滤饼用异丙醇洗涤,真空干燥后称重并GC检测。实验结果如下表1:
    上述产物经NMR检测,均与文献值[6]相符。1H NMR(CDCl3)δ:1.37(s,3H,Me),2.10(s,9H,CH3COO),4.24~4.32(m,1H,4’-H),5.08~5.12(m,1H,3’-H),5.33(d,J=4.8Hz,1H,2’-H),6.12(s,1H,1-H)。[α]D27=-26.1(C2,CHCl3)。
    2 实验结果与讨论
    根据公司目前1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D呋喃核糖的生产情况,创新性的用醋酸乙烯做酰化试剂,与原生产工艺相比,避免生产过程中大量水的蒸除,节省了动力消耗,由于未使用吡啶或者三乙胺原料,避免了对环境的污染。同时,摩尔产率由原工艺的60.3%提高至70.2%,一定程度上增加了企业利润。
    本实验考查了稀碱条件下醋酸乙烯的酰化效果,发现合适的碱性环境是乙酰化反应的关键。在强碱性条件(5%NaOH)和弱碱性条件(10%NaHCO3)下,乙酰化反应效果均不明显。在强碱条件下,乙酰化过程和水解过程进行的非常快,反应产率较低。在弱碱性条件下,碱性太弱,即使增加反应时间也不能发生反应。因此,当PH值>10或者PH<8的时候,反应均不能正常进行,达不到生产要求,综合反应条件表明:用10%Na2CO3做催化溶剂,在PH8~10的时候,反应正常进行1h就能反应完全,且产率相对原工艺提高近10%。
    本方法操作简单、条件温和、收率较高,适合于工业化生产。
    参考文献
    [1] 李亚林,徐文方.口服氟尿嘧啶类抗癌药的研究进度[J].国外医药—合成药、生化药、制剂分册,2001,22(6):323-326.
    [2] Fei Xiang-shu.Synthesis of [18F]Xeloda as a novel potential PETradiotracer for imaging enzymes in cancers[J].Nucl.Med.Biol,2004,31(8):1033-1041.
    [3] Sairam P ,Puranki R.Synthesis of 1,2,3-tri-O-acetyl-5-deoxy-D-ribofuranose from D-ribose[J].Carbo-hydr.Res,2003,338(4):303-306
    [4] Kissman H M ,Baker B R.The synthesis of certain 5-Deoxy-D-ribofuranosylpurines[J].J Am Chem Soc,1957,79:5534-5540
    [5] Moon BS,Skim AY,Lee KC,et al.Synthesis of F-18 labeled capecitabineusing [18F]gas as a tumor imaging agent [J].Bull Korean Chem Soc,2005,26(11):1865-1868
    [6] Escandar G M,Sala L F.A facile synthesis of 5-Deoxy-D-ribonic acidlactone and of 5-deoxy-D-ribose[J].Organic Prepations and ProceduresInt,1990,22(5):623-654.



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